Sulfia, Yuni Hendrati (2018) Efek Inhibitor Selektif Lp-Pla2 (Darapladib) Terhadap Expresi Nuclear Factor Kappa Beta (Nf-Κb) Aorta Dan Korelasi Kadar Lysophosphatidylcholine (Lpc) Serum Dan Jaringan Aorta Pada Tikus Sprague Dawley Model Dislipidemia. Magister thesis, Universitas Brawijaya.
Abstract
Atherosklerosis adalah penyakit progresif yang merupakan suatu respon inflamasi kronik terhadap deposisi lipoprotein pada dinding arteri, sehingga arteri mengeras dan tidak elastis. Salah satu faktor risiko utama pada aterosklerosis adalah dislipidemia. Lp-PLA2 yang dikenal sebagai PAF-AH bisa mendegradasi Ox-LDL menjadi LysoPc (Lysophosphatidylcoline) dan Ox-FA yang memicu berbagai keadaan yang menyebabkan aktivasi NF-κB. Aktivasi NF-κβ akan mengaktifkan sitokin pro-inflamasi peningkatan ekspresi Adesi Molekul dan Mediator Pro Aterogenik yang berperan dalam disfungsi endotel. Penelitian yang sudah berkembang telah menunjukkan tentang peran Lp-PLA2 pada kondisi aterosklerosis. Adanya dugaan bahwa Lp-PLA2 berkontribusi dalam proses inflamasi vaskuler pada aterogenesis menyebabkan pemikiran baru bahwa dengan inhibisi aktivitas dari Lp-PLA2 akan dapat memberikan proteksi vaskuler. Salah satu inhibitor Lp-PLA2 yang dipertimbangkan adalah darapladib. Tujuan dari penelitian ini adalah untuk mengetahui efek pemberian darapladib sebagai agen penyekat Lp-PLA2 terhadap parameter-parameter aterosklerosis melalui perubahan Ekspresi Enzim Lp-PLA2 jaringan aorta, kadar LysoPC jaringan dan Serum serta ekspresi faktor transkripsi NF-κβ pada tikus Rattus novergicus galur Sprague- Dawley model Dislipidemia dengan dua variabel waktu 8 minggu dan 16 minggu. Variabel waktu ini untuk mengetahui pada variabel waktu yang mana darapladib dapat berefek anti-aterosklerosis. Penelitian ini juga bertujuan untuk menggambarkan korelasi serum dan jaringan aorta tingkat LysoPC pada fase awal aterosklerosis. Metode penelitian adalah True Experimental Animal Design dengan The Post Test only Control Group. Sebanyak 30 ekor Rattus novergicus galur Sprague-Dawley, umur 2 bulan dibagi menjadi tiga kelompok utama, yaitu kelompok Normal: diberi makan dengan Pakan normal mengandung 3,44 kkal / g energi total kalori, kelompok Dislipidemia: diberi makan dengan diet tinggi lemak yang mengandung 5,30 kcal / g energi kalori total dan kelompok Dislipidemia + Darapladib: diberi makan dengan diet tinggi lemak dan diberikan darapladib secara oral 20 mg / kgBB sehari sekali. Setiap kelompok terdiri dari 2 perlakuan waktu yaitu 8 minggu dan 16 minggu. Profil lipid (kolesterol, HDL, dan LDL / VLDL), Ekspresi Jaringan aorta, Ekspresi Lp-PLA2 Jaringan aorta dan kadar LysoPC Aorta dan Serum adalah variabel yang diukur. Dalam penelitian ini didapatkan hasil bahwa terdapat peningkatan kadar lysoPC aorta pada tikus sprague dawley model dislipidemia yang diinduksi HFD (606806,8 ) dibandingkan tikus normal (429625,4 78022 ng/g) pada kelompok waktu perlakuan 8 minggu. Terdapat peningkatan kadar lysoPC serum pada tikus sprague dawley model dislipidemia yang diinduksi HFD (168838,2 10930 ng/mL) dibandingkan tikus normal (107737 15432 ng/mL) pada kelompok waktu perlakuan 16 minggu. Pemberian inhibitor selektif Lp-PLA2 (darapladib) berpengaruh secara signifikan dalam menurunkan kadar lysoPC aorta (550285,6 59 824 ng/g) dan serum (69 121,2 1 783) , terutama pada kelompok perlakuan 8 minggu. Terdapat Peningkatan ekspresi aktivasi NF-kB aorta diinduksi HFD (1409,678 ± 151,311 aU pada kelompok dislipidemia perlakuan waktu 8 minggu and 1422,103 pada kelompok dislipidemia perlakuan waktu 16 minggu, p<0.05) dibandingkan tikus normal (1140.12 ± 39,568 aU kelompok normal perlakuan waktu 8 minggu 1150,743 56,322 pada kelompok normal perlakuan waktu 16 minggu, p<0.05) pada kedua kelompok waktu perlakuan. Pemberian inhibitor selektif Lp-PLA2 (darapladib) berpengaruh secara signifikan dalam menurunkan ekspresi aktivasi NF-kB aorta (1104,656 ± 54,267 aU pada kelompok DLDP perlakuan waktu 8 minggu dan 1249,466 82,285 aU pada kelompok DLDP perlakuan waktu 16 minggu, p<0.05). Darapladib dapat menurunkan ekspresi dari aktivasi Nf-KB jaringan aorta tikus Sprague dawley lebih banyak pada kelompok waktu perlakuan 8 minggu dibandingkan dengan kelompok 16 minggu. Berdasarkan hasil tersebut, dapat disimpulkan bahwa induksi pakan dengan HFD dapat menginduksi kondisi dislipidemia dan meningkatkan ekspresi marker-marker inflamasi proaterogenik (LysoPC dan NF-κβ ). Pemberian darapladib sebagai inhibitor selektif Lp-PLA2 terbukti dapat menurunkan ekspresi marker-marker inflamasi proaterogenik. Dan pemberian darapladib pada waktu 8 minggu lebih efektif dibandingkan dengan waktu perlakuan 16 minggu
English Abstract
Atherosclerosis is a progressive disease caused by chronic inflammatory response to the deposition of lipoproteins on artery walls , making the arteries harden and not elastic. One of the major risk factor in atherosclerosis is dyslipidemia. Nowday several study has developed preventive treatment of atherosclerosis through the Lp - PLA2 Inhibitor. Lp-PLA2 known as PAF-AH can hydrolize Ox-LDL into LysoPc (Lysophosphatidylcoline) and Ox-FA which trigger various conditions that cause NF-κβ activation. Activation of NF-κβ will activate pro-inflammatory cytokines increased expression of Molecular Adhesion and Pro-Aterogenic Mediator which play a role in endothelial dysfunction. Previous study has demonstrated the role of Lp-PLA2 in atherosclerotic conditions. The suspicion that Lp-PLA2 contributes to the vascular inflammatory process in atherogenesis leads to new thinking that by inhibition of activity from Lp-PLA2 will be able to provide vascular protection. One of the Lp-PLA2 inhibitors that colud be considered was darapladib. The aim of this study was to evaluate the effect of darapladib administration as an Lp-PLA2 blocker agent on atherosclerosis parameters through changes in Lp-PLA2 enzyme expression of aortic tissue, LysoPC tissue and serum levels and expression of NF-κβ transcription factor in Rattus novergicus strain Sprague- Dawley model Dislipidemia with two treatments time 8 weeks and 16 weeks. This time variable to find out when darapladib can have effective anti-atherosclerosis effect. This study also aims to illustrate correlations beteween level of serum and aortic tissue lysoPC level in early phase of atherosclerosis. 30 male Sprague-Dawley strain of Rattus novergicus, 2 months of age were divided into three main groups, those are Normal group : fed with rats food contained 3.44 kcal/g total calorie energy, Dyslipidemia group : fed with high-fat diet contained 5.30 kcal/g total calorie energy and Dyslipidemia + Darapladib Group : fed with high-fat diet and given darapladib orally 20 mg/kgBW once a day. Each group consists of 2 serials treatment time : 8 weeks and 16 weeks. Lipid profile (cholesterol concentration , HDL , and LDL / VLDL), Expression of NF-κβ and Lp-PLA2 and level of LysoPC Aorta and Serum were the variable that measured. In this study we found out that there was an elevated lysoPC aorta level in sprague dawley rats of HFD induced dyslipidemia model (606806,8 ± 67098 ng / g) compared to normal group (429625.4 ± 78022 ng / g) in the 8 weeks treatment group. There was also elevated serum lysoPC levels in sprague dawley mice with HFD-induced dyslipidemia model (168838.2 ± 10930 ng / mL) compared with normal mice (107737 ± 15432 ng / mL) in the 16-week treatment group. Selective inhibition of Lp-PLA2 (darapladib) had significant effect in decreasing lysoPC aorta (550285,6 ± 59 824 ng / g) and serum (69 121,2 ± 1 783), especially in the 8 weeks treatment group. There was an increase in the expression of aortic NF-kB activation on HFD- induced group (1409,678 ± 151,311 aU for 8 weeks and 1422,103 for 16 weeks Dysliidemia group, p<0.05 ) compared with normal group (1140.12 ± 39,568 aU for 8 weeks and 1150,743 56,322 for 16 weeks Normal group, p<0.05) in both treatment time groups. Selective inhibition of Lp-PLA2 (darapladib) had a significant effect in decreasing the expression of aortic NF-kB activation (1104,656 ± 54,267 aU for 8 weeks and 1249,466 82,285 for 16 weeks DLDP group, p<0.05 ). Darapladib could decrease the expression of Nf-KB activation on the Sprague dawley aortic tissue more in the 8 weeks treatment group compared with the 16-week group. Based on these results, it can be concluded that feed with HFD induction can induce the condition of dyslipidemia and increase the expression of proaterogenic inflammatory markers (LysoPC and NF-κβ ). The administration of darapladib as a selective Lp-PLA2 inhibitor has been shown to decrease the expression of proaterogenic inflammatory markers. And administration darapladib at 8 weeks treatment time is more effective than 16 weeks treatment time
Other obstract
-
| Item Type: | Thesis (Magister) |
|---|---|
| Identification Number: | TES/616.136/SUL/e/2018/041802331 |
| Subjects: | 600 Technology (Applied sciences) > 616 Diseases > 616.1 Diseases of cardiovascular system > 616.13 Diseases of blood vessels > 616.136 Arteriosclerosis |
| Divisions: | S2/S3 > Magister Ilmu Biomedis, Fakultas Kedokteran |
| Depositing User: | Endang Susworini |
| Date Deposited: | 20 Sep 2022 04:17 |
| Last Modified: | 20 Sep 2022 04:17 |
| URI: | http://repository.ub.ac.id/id/eprint/194414 |
![[thumbnail of YUNI HENDRATI SULFIA.pdf]](http://repository.ub.ac.id/style/images/fileicons/text.png) |
Text
YUNI HENDRATI SULFIA.pdf Download (6MB) |
Actions (login required)
 |
View Item |