Interferon-Gamma dan Prokalsitonin Sebagai Prediktor Mortalitas Pada Pasien Sepsis

Tandio, Deasy Ayuningtyas and dr. Agustin Iskandar,, M.Kes, Sp.PK(K) and dr. Indah Adhita,, Sp.PK, M.Biomed (2022) Interferon-Gamma dan Prokalsitonin Sebagai Prediktor Mortalitas Pada Pasien Sepsis. Magister thesis, Universitas Brawijaya.

Abstract

Banyak biomarker telah diteliti kegunaannya sebagai prediktor luaran pasien sepsis. Prokalsitonin telah sering digunakan untuk memprediksi syok sepsis dan telah banyak didokumentasikan hubungannya yang baik dengan infeksi sistemik bakteri Gram negatif, tetapi tidak pada infeksi lain. Biomarker lain yang meningkat pada infeksi bakteri Gram negatif, bakteri lain, virus dan fungal adalah Interferon-Gamma (IFN-γ). Karena itu IFN-γ diharapkan dapat mencakup lebih banyak pasien sepsis. Walaupun, masih ada kontroversi apakah kadar IFN-γ yang tinggi pada kondisi sepsis menandakan prognosis yang baik ataukan buruk. Untuk memprediksi luaran pasien, penelitian kesintasan paling baik menggambarkan besarnya risiko kematian dan durasi bertahan hidup pasien. Penelitian kesintasan menggunakan kombinasi Prokalsitonin dan IFN-γ masih sulit ditemukan. Gabungan kedua biomarker ini diharapkan dapat memberikan petunjuk yang lebih objektif dalam memprediksi luaran pasien sepsis dalam bentuk jumlah dan durasi atau kecepatan terjadinya mortalitas. Penelitian kesintasan ini memakai metode kohort prospektif. Diagnosis sepsis ditegakkan dengan kriteria SEPSIS-3. Sisa serum pasien suspek sepsis dikumpulkan. Kemudian, dilakukan pemilahan serum pasien berdasarkan rekam medis pasien apakah pasien memenuhi kriteria inklusi dan tidak tereksklusi. Lama rawat dan luaran pasien dicatat. Lalu, dilakukan pemeriksaan serologis IFN-γ menggunakan ELISA kit (LEGENDMAX) dan Prokalsitonin menggunakan metode ECLIA (Roche Elecsys). Data yang terkumpul dianalisis dengan uji normalitas distribusi, uji beda, analisis kurva ROC, analisis kesintasan menggunakan Kurva Kaplan Meier, Hazard Ratio menggunakan Cox regression. Penelitian ini melibatkan 78 pasien sepsis yang memenuhi kriteria inklusi dan tidak tereksklusi. Secara keseluruhan, 66,67% subyek berjenis kelamin lakilaki, dengan rerata usia 55,03 tahun. Survivor berjumlah 28 orang (35,90%). Sumber infeksi terbanyak adalah saluran nafas sebanyak 35 subyek (44,87%). Sebesar 50% dari subyek menjalani kultur, sisanya tidak ada kultur. Dari semua hasil kultur, 64,2% positif, sedangkan sisanya negatif. Sampel kultur terbanyak adalah darah dan sputum. Ketika dibedakan berdasarkan luaran, jika kelompok survivor dan non-survivor dibandingkan, maka tidak terdapat beda signifikan antara proporsi laki-laki, usia, dan kadar Prokalsitonin. Namun terdapat beda signifikan dari segi kadar IFN-γ dan lama rawat. Secara keseluruhan, terdapat 64% event, dengan mean survival 18,7 hari dan median survival 12 hari. Pada analisis kurva ROC IFN-γ untuk memprediksi mortalitas, didapatkan AUC 72% (95%CI 59,7%-84,4%), nilai p=0,001. Pada cutoff optimal yaitu 65,82 pg/mL didapatkan sensitivitas 64% dan spesifisitas 75%. Dari analisis kesintasan, kelompok penderita sepsis dengan kadar IFN-γ <65,82 pg/mL terdapat 46,2% event, yang lebih rendah daripada event pada kelompok dengan kadar IFN-γ ≥65,82 pg/mL yaitu 82,1%. Pada kelompok dengan kadar IFN-γ <65,82 pg/mL rerata survival 19,01 hari dan median survival 22 hari, lebih panjang daripada kelompok dengan kadar IFN-γ ≥65,82 pg/mL yaitu rerata survival 14,29 hari dan median survival 9 hari. Hazard Ratio (HR) kelompok berkadar IFN-γ ≥65,82 pg/mL dibandingkan dengan kelompok berkadar yang lebih rendah adalah 1,938 (95%CI 1,078-3,482, p=0,027). Pada analisis kurva ROC Prokalsitonin untuk memprediksi mortalitas, didapatkan AUC 60% (95%CI 46,8%-73,2%), nilai p=0,143. Karena analisis ROC yang tidak signifikan, maka nilai cutoff yang dipakai mengacu dari penelitian lain yaitu 57 ng/mL. Pada kelompok dengan kadar Prokalsitonin <57 ng/mL terdapat 59,6% event yang lebih rendah daripada event pada kelompok dengan kadar Prokalsitonin ≥57 ng/mL yaitu 76,2%. Pada kelompok dengan kadar Prokalsitonin <57 ng/mL memiliki mean survival 13,39 hari dan median survival 12 hari, sedangkan kelompok dengan kadar Prokalsitonin ≥57 ng/mL memiliki mean survival 18,89 hari dan median survival 10 hari. Analisis kelompok dengan kadar Prokalsitonin ≥57 ng/mL dibandingkan dengan kelompok dengan kadar yang lebih rendah menghasilkan HR 1,067 (95%CI 0,58-1,97, p=0,835). Ketika IFN-γ dan Prokalsitonin dikombinasikan dengan memperhitungkan jumlah biomarker yang lebih dari cutoff, maka didapatkan proporsi non-survivor paling rendah pada kelompok dengan kedua biomarker dibawah cutoff atau kelompok 0 faktor risiko (40,0%), meningkat jika salah satu biomarker diatas cutoff atau memiliki 1 faktor risiko (51,3%) dan paling tinggi pada kelompok dengan kedua biomarker diatas cutoff atau memiliki 2 faktor risiko (82,4%). Mean dan median survival pada kelompok 0 faktor risiko adalah yang paling panjang (mean 17,4 hari dan median 18 hari), disusul oleh kelompok 1 faktor risiko (mean 17,8 hari dan median 16 hari), dan yang paling pendek adalah pada kelompok dengan 2 faktor risiko (mean 14,4 hari dan median 7 hari). Namun, penghitungan statistik menyatakan perbedaan ini tidak signifikan (nilai p=0,17). Analisis HR kelompok 1 faktor risiko memiliki HR 1,51, dan kelompok 2 faktor risiko memiliki HR 2,1, tetapi keduanya tidak signifikan secara statistik (p>0,05) Dapat disimpulkan bahwa ketika digabungkan, IFN-γ dan Prokalsitonin menunjukkan perbedaan prognosis dari segi jumlah event, mean dan median survival, dan juga HR. Adanya kadar IFN-γ dan atau Prokalsitonin yang tinggi dapat menjadi peringatan meningkatnya risiko mortalitas dan pendeknya durasi survival pada pasien sepsis. Survival rate dan HR pada penelitian ini tidak memiliki nilai p yang signifikan. Penelitian lebih lanjut diperlukan untuk mengatasi faktor perancu yang mengakibatkan kurang baiknya nilai prognostik Prokalsitonin pada penelitian ini, misalnya dengan pemilihan subyek hanya yang terbukti mengalami infeksi sistemik oleh bakteri Gram negatif. Karena luaran pasien dipengaruhi banyak faktor, maka dapat pula dilakukan penelitian untuk menentukan skoring menggunakan kombinasi beberapa biomarker untuk prediksi luaran pasien sepsis

English Abstract

Many biomarkers have been explored for their usefulness as predictors of outcome in sepsis patients. Procalcitonin has been frequently proved to be able predict septic shock and has been well documented with systemic infections with Gram-negative bacteria, but not with other infections. Another biomarker that is elevated in Gram-negative, other bacterial, viral and fungal infections is Interferon- Gamma (IFN-γ). Therefore, IFN-γ is expected to cover more septic patients. However, there is still controversy as to whether high IFN-γ levels in sepsis indicate a good or a poor prognosis. To predict patient outcome, survival studies best describe the magnitude of the risk of death and the duration of patient survival. Survival studies using a combination of Procalcitonin and IFN-γ are still difficult to find. The combination of these two biomarkers is expected to provide more objective clues in predicting the outcome of sepsis patients in terms of the number and duration or speed of mortality. This survival study used a prospective cohort method. The diagnosis of sepsis was made by the SEPSIS-3 criteria. The remaining sera of patients with suspected sepsis were collected. Then, the patient's serum was sorted based on the patient's medical record whether the patient met the inclusion criteria and was not excluded. Length of stay and patient outcome were recorded. Then, serological examination of IFN-γ was performed using the ELISA kit (LEGENDMAX) and Procalcitonin using the ECLIA method (Roche Elecsys). The collected data were analyzed by distribution normality test, difference test, ROC curve analysis, survival analysis using Kaplan Meier Curve, Hazard Ratio using Cox regression. Our study involved 78 septic patients who met the inclusion criteria and were not excluded. Overall, 66.67% of the subjects were male, with a mean age of 55.03 years. There were 28 survivors (35.90%). The most common source of infection was the respiratory tract suspected or found in 35 subjects (44.87%). 50% of the subjects underwent culture. Of all the culture results, 64.2% were positive, while the rest were negative. Most culture samples were blood and sputum. When differentiated by the outcome, if the survivor and non-survivor groups were compared, there was no significant difference between the proportions of men, age, and procalcitonin levels. However, there were significant differences in terms of IFN-γ levels and length of stay. Overall, there were 64% events, with a mean survival of 18.7 days and a median of 12 days of survival. In the ROC analysis of IFN-γ to predict mortality, the AUC was 72% (95%CI 59.7%-84.4%), p value = 0.001. At the optimal cutoff of 65.82 pg/mL, the sensitivity was 64% and specificity was 75%. From the survival analysis, the group with IFN- γ levels <65.82 pg/mL had 46.2% events, which was lower than the event in the group with IFN-γ levels 65.82 pg/mL, which was 82.1%. In the group with IFNlevels <65.82 pg/mL, the mean survival was 19.01 days and the median survival was 22 days, which was longer than the group with IFN-γ levels 65.82 pg/mL, namely the mean survival was 14.29 days and median survival 9 days. Hazard Ratio (HR) in the group with IFN-γ 65.82 pg/mL compared to the lower group was 1.938 (95% CI 1.078-3.482, p=0.027). In the ROC analysis of the procalcitonin to predict mortality, the AUC was 60% (95% CI 46.8%-73.2%), p value = 0.143. Because the p-value in the ROC analysis is not significant, the cutoff value used was from another research, which is 57 ng/mL. In the group with Procalcitonin levels <57 ng/mL, there were 59.6% lower events than the event in the group with Procalcitonin levels 57 ng/mL, which was 76.2%. The group with procalcitonin levels <57 ng/mL had a mean survival of 13.39 days and a median survival of 12 days, while the group with procalcitonin levels 57 ng/mL had a mean survival of 18.89 days and a median survival of 10 days. Analysis of the group with procalcitonin levels 57 ng/mL compared to the group with lower levels resulted in HR 1.067 (95% CI 0.58-1.97, p=0.835). When IFN-γ and Procalcitonin were combined taking into account the number of biomarkers that were more than the cutoff, the lowest proportion of nonsurvivors was found in the group with both biomarkers below the cutoff or the 0 risk factor group (40.0%), increasing if one of the biomarkers was above the cutoff. or have 1 risk factor (51.3%) and the highest in the group with both biomarkers above the cutoff or have 2 risk factors (82.4%). The mean and median survival in group 0 risk factors were the longest (mean 17.4 days and median 18 days), followed by group 1 risk factors (mean 17.8 days and median 16 days), and the shortest was in the group 1 risk factor. with 2 risk factors (mean 14.4 days and median 7 days). However, statistical calculations stated that this difference was not significant (p value = 0.17). HR analysis of risk factor group 1 had HR 1.51, and group 2 risk factors had HR 2.1, but both were not statistically significant (p>0.05) It can be concluded that when combined, IFN-γ and Procalcitonin show different prognostic differences in terms of number of events, mean and median survival, and HR. The presence of high levels of IFN-γ and/or procalcitonin can be a warning of an increased risk of mortality and a short duration of survival in septic patients. Survival rate and HR in this study did not have a significant p value. Further research is needed to address the confounding factors that resulted in the poor prognostic value of Procalcitonin in this study. For example, by selecting only subjects who are proven to have systemic infection by Gram-negative bacteria. Because the patient's outcome is influenced by many factors, it is also possible to conduct a study to determine the score using a combination of several biomarkers to predict the outcome of sepsis patients

Item Type:	Thesis (Magister)
Identification Number:	0522060219
Subjects:	600 Technology (Applied sciences) > 616 Diseases > 616.07 Pathology
Divisions:	Profesi Kedokteran > Spesialis Patologi Klinik, Fakultas Kedokteran
Depositing User:	Budi Wahyono Wahyono
Date Deposited:	25 May 2023 02:27
Last Modified:	25 May 2023 02:27
URI:	http://repository.ub.ac.id/id/eprint/200278

Text (DALAM MASA EMBARGO) Deasy Ayuningtyas Tandio.pdf Restricted to Registered users only until 31 December 2024. Download (4MB)

Actions (login required)

View Item