Potensi 7,8-Dihydroxyflavone pada Mekanisme Persinyalan Phosphatidylinositol 3-Kinase (PI3K) dan Prolyl Hydroxylase dalam Stimulasi Ekspresi Hypoxia Inducible Factor (HIF)-1α Pasca Stroke Iskemik Secara In Silico

Arviana, Safira Dita and Prof. Dr. dr. Yuyun Yuniewati P.W,, M.Kes, Sp.Rad (K) and Dr.dr. Masruroh Rahayu, M.Kes (2021) Potensi 7,8-Dihydroxyflavone pada Mekanisme Persinyalan Phosphatidylinositol 3-Kinase (PI3K) dan Prolyl Hydroxylase dalam Stimulasi Ekspresi Hypoxia Inducible Factor (HIF)-1α Pasca Stroke Iskemik Secara In Silico. Magister thesis, Universitas Brawijaya.

Abstract

Stroke iskemik merupakan salah satu penyakit tidak menular yang terjadi akibat kurangnya pasokan darah menuju otak yang disebabkan oleh ruptur atau adanya sumbatan pada pembuluh darah. Hipoksia jaringan akibat penurunan aliran darah menuju otak menyebabkan hilangnya energi, kegagalan homeostasis dan kematian sel. Tubuh merespon keadaan hipoksia dengan aktivasi jalur persinyalan PI3K dan selanjutnya inhibisi kerja enzim prolyl hydroxylase untuk meningkatkan transkripsi protein HIF-1α. Transkripsi protein HIF-1α menyebabkan peningkatan regulasi gen yang mengkode berbagai protein yang berperan dalam mekanisme adaptif sel, seperti angiogenesis, eritropoiesis, metabolisme, dan penghambatan apoptosis. Tatalaksana farmakologis untuk stroke iskemik akut berdasarkan rekomendasi Food and Drug Administration adalah dengan pemberian agen trombolitik, yaitu recombinant tissue plasminogen activator (rtPA) secara intravena dalam waktu <4,5 jam setelah onset untuk mengembalikan reperfusi jaringan. Selain itu, agen neuroprotektan seperti sitikolin juga diberikan untuk mencegah perluasan infark. Senyawa 7,8-Dihydroxyflavone dijadikan sebagai kandidat agen neuroprotektan yang mampu bekerja untuk memicu angiogenesis, eritropoiesis, dan mencegah apoptosis sel akibat peningkatan ekspresi protein HIF-1α. Penelitian dengan metode in silico dilakukan untuk mengetahui potensi 7,8-DHF sebagai agen neuropotektan jika dibandingkan dengan native ligand dari protein PI3K dan enzim prolyl hydroxylase. Mekanisme kerja 7,8-DHF sebagai agen neuroprotektan melalui aktivasi jalur persinyalan PI3K dan penghambatan kerja enzim prolyl hydroxylase untuk meningkatkan ekspresi protein HIF-1α. Hasil penelitian menunjukkan bahwa interaksi senyawa 7,8-DHF dengan protein PI3K memberikan hasil energi ikatan sebesar -8,6 Kcal/mol, sedangkan energi ikatan native ligand dengan protein PI3K memberikan hasil energi ikatan sebesar -7,5 Kcal/mol. Nilai yang lebih kecil menunjukkan lebih sedikitnya energi yang dibutuhkan untuk memberikan efek dalam menstimulasi kerja protein kinase. Senyawa 7,8-DHF berikatan dengan protein PI3K pada asam amino Met953 dengan ikatan Pi-sulfur, Pro810, Ile831, Val882, dan Ile963 dengan ikatan Pi-Alkyl, Tyr867 dengan ikatan Pi-Pi T-shaped, serta residu Lys833 dan Asp964 yang membentuk ikatan hidrogen dan mengaktivasi jalur persinyalan PI3K/Akt/mTOR dan selanjutnya meningkatkan ekspresi protein HIF-1α. Selanjutnya, interaksi senyawa 7,8-DHF dengan enzim prolyl hydroxylase memberikan hasil energi ikatan sebesar -7,5 Kcal/mol, hasil ini sama besar dengan interaksi native ligand dengan enzim prolyl hydroxylase. Hasil ini menunjukkan efek inhibisi dari senyawa 7,8-DHF sama besar dengan efek inibisi yang diberikan oleh native ligand. Senyawa 7,8-DHF berikatan dengan enzim prolyl hydroxylase pada asam amino Met299 dengan ikatan Pi-alkil, Tyr310, His313 dengan ikatan Pi-Pi T-shaped, Asp315 dengan ikatan Pi-anion, dan Arg322 dengan ikatan hidrogen. Ikatan 7,8-DHF dan asam amino tersebut menyebabkan penghambatan kerja enzim prolyl hydroxylase melalui jalur persinyalan PI3K/Akt/mTOR dan stimulasi transkripsi HIF-1α. Penelitian ini menunjukkan bahwa senyawa 7,8-DHF dapat digunakan sebagai kandidat agen neuroprotektan pada kasus stroke iskemik melalui mekanisme stimulasi protein kinase. Senyawa 7,8-DHF meningkatkan ekspresi protein HIF-1α melalui jalur persinyalan PI3K dan penghambatan kerja enzim prolyl hydroxylase.

Item Type:	Thesis (Magister)
Identification Number:	0422060044
Subjects:	600 Technology (Applied sciences) > 616 Diseases > 616.02 Special topics of disease > 616.025 Medical emergencies / Emergency medicine / Emergency nursing / Triage (Medicine)
Divisions:	Profesi Kedokteran > Spesialis Emergensi Medisin, Fakultas Kedokteran
Depositing User:	Budi Wahyono Wahyono
Date Deposited:	21 Sep 2022 02:40
Last Modified:	11 Oct 2024 07:38
URI:	http://repository.ub.ac.id/id/eprint/194488

Text Safira Dita Arviana.pdf Download (3MB)

Actions (login required)

View Item