Evaluasi Performa Kadar Tissue Inhibitor Of Metalloproteinase-2 (TIMP-2) dan Insulin- Like Growth Factor Binding Proteins 7 (IGFBP-7) Urin pada Nefropati

Putri, Neshya Ruriana and DR. dr. Hani Susianti, Sp.PK(K) and dr. I Putu Adi Santosa, Sp.PK (2021) Evaluasi Performa Kadar Tissue Inhibitor Of Metalloproteinase-2 (TIMP-2) dan Insulin- Like Growth Factor Binding Proteins 7 (IGFBP-7) Urin pada Nefropati. Magister thesis, Universitas Brawijaya.

Abstract

Menurut WHO, pada tahun 2008 terdapat 57 juta angka kematian di dunia akibat berbagai macam penyakit, dimana Proportional Mortality Rate (PMR) penyakit tidak menular di dunia sekitar 36 juta (63%). Penyakit tidak menular yang juga mengalami peningkatan adalah diabetes mellitus (DM) tipe 2 dan hipertensi. Nefropati adalah kelainan fungsi ginjal yang disebabkan oleh kerusakan baik pada pembuluh darah kecil atau beberapa bagian ginjal yang berfungsi untuk menyaring darah yang bisa disebabkan oleh faktor risiko seperti DM tipe 2 dan hipertensi. Prevalensi nefropati diabetik adalah 35,3% sedangkan insidensi nefropati hipertensi menyumbang sekitar 27,5% dari pasien dialisis setiap tahunnya di Amerika Serikat. Pada penelitian sebelumnya dinyatakan bahwa terdapat beberapa faktor penyebab diabetik nefropati yaitu terjadi akumulasi matriks ekstraseluler (ECM) pada glomerulus. Perubahan progresif matriks ekstraseluler (ECM) juga merupakan karakteristik dari nefropati hipertensi (HN). Protein ECM didegradasi oleh endopeptidase yang bergantung pada Zinc yang disebut matrix metalloproteases (MMPs) dimana MMP akan dihambat kerjanya oleh tissue inhibitor metalloproteases (TIMPs). Akumulasi matriks ekstraseluler pada glomerulus sebagai reaksi terhadap penurunan ekspresi metalloproteases-2 (MMP- 2) dihambat oleh tissue inhibitor metalloproteases-2 (TIMP-2). Molekul kunci yang terlibat dalam pathogenesis nefropati diabetik adalah Transforming growth factor beta 1 (TGF-β1). TGF-β1 meningkatkan ekspresi IGFBP7 pada sel proksimal tubular ginjal, sehingga akan terjadi kerusakan pada tubular ginjal, sehingga IGFBP-7 disinyalir dapat menjadi penanda kerusakan pada bagian tubulus ginjal dan akan meningkat lebih awal dibanding dengan penanda kerusakan ginjal seperti estimated glomerulus filtration rate (eGFR). Tekanan darah tinggi yang terus-menerus melukai selsel tubulus, yang menyebabkan transisi epitel-mesenkim (EMT) dan fibrosis tubulointerstitial. Jenis penelitian ini adalah observasional analitik dengan pendekatan pengambilan data cross-sectional dengan metode consecutive sampling pada pasien DM dan hipertensi di desa Cempokomulyo 40 orang sampel terdiri dari kelompok dengan nefropati 20 sampel dan tanpa nefroapti 20 sampel. Parameter yang diukur adalah TIMP-2, IGFBP-7, UACR, dan eGFR pada urin. Pengukuran TIMP-2 dan IGFBP-7 secara kuantitatif menggunakan metode ELISA menghasilkan kadar dalam satuan ng/mL. Data yang didapat dianalisis menggunakan SPSS 2.5. Uji normalitas yang digunakan pada penelitian ini adalah uji shapiro-wilk, dilanjutkan spearman untuk uji korelasi. Uji performa diagnostik TIMP-2, IGFBP-7, serta kombinasi keduanya menggunakan kurva ROC. Hasil analisis menunjukkan tidak didapatkannya perbedaan usia dan jenis kelamin antara kedua kelompok (nefropati dan tanpa nefropati). Hasil uji korelasi Spearman antara kadar TIMP-2 dengan UACR sebesar 0,641; p= 0,000 menunjukkan bahwa arah korelasi positif dengan kekuatan korelasi kuat. Hasil uji korelasi kadar TIMP-2 dan eGFR sebesar -0,338; p= 0,030 menunjukkan bahwa arah korelasi negatif dengan kekuatan korelasi sedang. Hasil uji korelasi IGFBP-7 dengan UACR sebesar 0,266; p= 0,097 menunjukkan tidak ada korelasi. Hasil uji korelasi kadar IGFBP-7 dan eGFR sebesar 0,048; p= 0,769 menunjukkan tidak ada korelasi. Hal ini menandakan bahwa kerusakan ginjal pada penelitian ini kemungkinan terjadi pada glomerulus namun tidak pada tubulus ginjal. Kurva ROC TIMP-2 menghasilkan nilai AUC 0,913 dengan p<0,001, menandakan bahwa TIMP-2 memiliki kekuatan nilai diagnostik sangat baik. Uji diagnostik TIMP-2 dengan menggunakan nilai cut off > 10,75 ng/ml, menghasilkan nilai sensitivitas 90%, nilai spesifitas 85%, nilai ramal positif 85,7%, dan nilai ramal negatif 89,5%. Tingginya spesifisitas TIMP-2 menggambarkan performa yang sangat baik untuk mendiagnosis nefropati. Kurva ROC IGFBP-7 menghasilkan nilai AUC 0,655 dengan p=0,094, menandakan bahwa IGFBP-7 memiliki kekuatan nilai diagnostic lemah. Uji diagnostik IGFBP-7 dengan menggunakan nilai cut-off ≥ 1,78 ng/mL, menghasilkan nilai sensitivitas 65%, nilai spesifisitas 50%, nilai ramal positif 56,5%, dan nilai ramal negatif 58,8%. TIMP-2 memiliki korelasi yang lebih kuat dan nilai AUC yang lebih tinggi dari IGFBP-7, membuatnya lebih unggul dalam mendiagnosis nefropati terutama pada kerusakan pada glomerulus. Namun, adanya keterbatasan pada penelitian ini yaitu sampel yang berasal dari populasi DM tipe 2 dan Hipertensi tidak memperhatikan durasi onset nefropati dan penyebab lain nefropati, sehingga kurang nampak peran dan keunggulan TIMP-2. Selain itu, data pada penelitian ini diambil secara cross sectional, sehingga tidak dapat dinilai bagaimana peranan markermarker tersebut terhadap perjalanan klinis, prognosis dan terapi nefropati. Kombinasi kedua parameter dilakukan dengan cara membedakan 2 kelompok yaitu nefropati dan tanpa nefropati. Kombinasi kelompok positif adalah individu dengan kedua hasil TIMP-2 dan IGFBP-7 positif atau salah satu dari parameter tersebut yang positif. Kombinasi kelompok negatif adalah individu dengan kedua hasil baik TIMP-2 maupun IGFBP-7 yang negatif. Kurva ROC untuk kombinasi keduanya menghasilkan nilai AUC 0,935 dengan p=0,000, menandakan kombinasi kedua marker memiliki kekuatan nilai diagnostik sangat baik. Diperoleh juga nilai sensitivitas 100 %, nilai spesifitas 45%, nilai ramal positif 64.5%, nilai ramal negatif 100% dan nilai akurasi diperoleh 72,5% Nilai AUCnya hampir sama dengan kadar TIMP-2 tunggal namun menghasilkan nilai sensitivitas yang jauh lebih tinggi daripada TIMP-2 atau IGFBP-7 tunggal. Hal ini menunjukkan bahwa kombinasi kedua marker dapat meningkatkan sensitivitas terhadap diagnosis nefropti dengan akurasi yang lebih baik. Dapat disimpulkan bahwa TIMP-2 berkorelasi kuat dengan nefropati serta memiliki AUC lebih besar dan sensitivitas yang lebih tinggi daripada IGFBP-7 dan kombinasi TIMP-2 dan IGFBP-7 dapat meningkatkan sensitivitas terhadap diagnosis nefropati. Sehingga keduanya, baik TIMP-2 maupun kombinasi kedua marker, dapat disarankan dalam mendeteksi lebih awal kerusakan ginjal. Sebagai saran, dapat dilakukan penelitian lebih lanjut dengan menambahkan biopsi ginjal untuk mengetahui kerusakan ginjal secara struktural. Harapan kedepannya dapat dilakukan penelitian longitudinal sehingga dapat diikuti perjalanan klinis pasien serta melihat prognosis dan manfaat terapi nefropati.

English Abstract

According to WHO, in 2008 there were 57 million deaths in the world due to various diseases, where the Proportional Mortality Rate (PMR) for non-communicable diseases in the world was around 36 million (63%). Non-communicable diseases that also experienced an increase were type 2 diabetes mellitus (DM) and hypertension. Nephropathy is a disorder of kidney function caused by damage to either the small blood vessels or some parts of the kidneys that function to filter blood which can be caused by risk factors such as type 2 diabetes and hypertension. The prevalence of diabetic nephropathy is 35.3 % while the incidence of hypertensive nephropathy accounts for approximately 27.5 % of dialysis patients each year in the United States. In previous studies, it was stated that there are several factors that cause diabetic nephropathy, namely the accumulation of extracellular matrix (ECM) in the glomerulus. Progressive changes in the extracellular matrix (ECM) are also characteristic of hypertensive nephropathy (HN). ECM proteins are degraded by zinc-dependent endopeptidases called matrix metalloproteases (MMPs) where MMPs are inhibited by tissue inhibitor metalloproteases (TIMPs). The accumulation of extracellular matrix in the glomerulus in response to decreased expression of metalloproteases-2 (MMP-2) is inhibited by tissue inhibitor metalloproteases-2 (TIMP-2). The key molecule involved in the pathogenesis of diabetic nephropathy is Transforming growth factor beta 1 (TGF-β1). TGF-β1 increases IGFBP7 expression in renal tubular proximal cells, so that renal tubular damage will occur, so that IGFBP-7 is thought to be a marker of damage to the kidney tubules and will increase earlier than markers of kidney damage such as the estimated glomerulus filtration rate (eGFR). ). Persistent high blood pressure injures tubular cells, leading to epithelial-mesenchymal transition (EMT) and tubulointerstitial fibrosis. The type of this research is analytic observational with cross-sectional data collection approach with consecutive sampling method in DM and hypertension patients in Cempokomulyo village. 40 samples consisted of 20 samples with nephropathy and 20 samples without nephropathy. Parameters measured were TIMP-2, IGFBP-7, UACR, and eGFR in urine. Quantitative measurement of TIMP-2 and IGFBP-7 using the ELISA method resulted in levels in units of ng/mL. The data obtained were analyzed using SPSS 2.5. The normality test used in this study was the Shapiro-Wilk test, followed by Spearman 's for the correlation test. Diagnostic performance test of TIMP-2, IGFBP-7, and a combination of the two using the ROC curve. The results of the analysis showed that there was no difference in age and sex between the two groups (nephropathy and without nephropathy). The results of the Spearman correlation test between TIMP-2 and UACR levels were 0.641; p = 0.000 indicates that the direction of the correlation is positive with a strong correlation strength. The correlation test results for TIMP-2 and eGFR levels are -0.338; p = 0.030 indicates that the direction of the correlation is negative with moderate correlation strength. The result of correlation test between IGFBP-7 and UACR is 0.266; p = 0.097 shows no correlation. The correlation test results for IGFBP-7 and eGFR levels were 0.048; p = 0.769 indicates no correlation. This indicates that kidney damage in this study may occur in the glomerulus but not in the renal tubules. The TIMP-2 ROC curve yields an AUC value of 0.913 with p<0.001, indicating that TIMP-2 has a very good diagnostic power. TIMP-2 diagnostic test using a cut off value > 10.75 ng/ml, yielded a sensitivity value of 90%, a specificity value of 85%, a positive predictive value of 85.7%, and a negative predictive value of 89.5%. The high specificity of TIMP-2 describes its excellent performance for diagnosing nephropathy. The ROC curve of IGFBP-7 produces an AUC value of 0.655 with p=0.094, indicating that IGFBP-7 has a weak diagnostic value. The IGFBP-7 diagnostic test using a cut-off value of 1.78 ng/mL, resulted in a sensitivity value of 65%, a specificity value of 50%, a positive predictive value of 56.5 %, and a negative predictive value of 58.8%. TIMP-2 has a stronger correlation and higher AUC value than IGFBP-7, making it superior in diagnosing nephropathy especially in glomerular damage. However, there is a limitation in this study, namely that the sample from the population of type 2 DM and hypertension did not pay attention to the duration of onset of nephropathy and other causes of nephropathy, so the role and advantages of TIMP-2 were less visible. In addition, the data in this study were taken in a cross sectional manner, so it cannot be assessed how these markers play a role in the clinical course, prognosis and treatment of nephropathy. The combination of the two parameters is done by distinguishing 2 groups, namely nephropathy and without nephropathy. The positive group combinations were individuals with both positive TIMP-2 and IGFBP-7 results or one of these parameters was positive. The combined negative group were individuals with both negative TIMP-2 and IGFBP-7 results. The ROC curve for the combination of the two produces an AUC value of 0.935 with p=0.000, indicating that the combination of the two markers has a very good diagnostic power. Also obtained a sensitivity value of 100%, a specificity value of 45%, a positive predictive value of 64.5%, a negative predictive value of 100% and an accuracy value of 72.5%. The AUC value is almost the same as the single TIMP-2 level but produces a much higher sensitivity value than TIMP-2 or IGFBP-7 alone. This shows that the combination of the two markers can increase the sensitivity to the diagnosis of nephropty with better accuracy. It can be concluded that TIMP-2 is strongly correlated with nephropathy and has a greater AUC and higher sensitivity than IGFBP-7 and the combination of TIMP-2 and IGFBP-7 can increase the sensitivity to the diagnosis of nephropathy. Thus, both TIMP-2 and a combination of the two markers can be recommended for early detection of kidney damage. As a suggestion, further research can be done by adding a kidney biopsy to determine structural kidney damage. It is hoped that in the future longitudinal research can be carried out so that the patient's clinical course can be followed and see the prognosis and benefits of nephropathy therapy.

Item Type:	Thesis (Magister)
Identification Number:	0421060029
Subjects:	600 Technology (Applied sciences) > 616 Diseases > 616.07 Pathology
Divisions:	Profesi Kedokteran > Spesialis Patologi Klinik, Fakultas Kedokteran
Depositing User:	Budi Wahyono Wahyono
Date Deposited:	10 Jun 2022 02:19
Last Modified:	10 Jun 2022 02:19
URI:	http://repository.ub.ac.id/id/eprint/190913

Text (DALAM MASA EMBARGO) Neshya putri.pdf Restricted to Registered users only until 31 December 2023. Download (28MB)

Actions (login required)

View Item