Pengaruh Pravastatin terhadap Kadar Hypoxia Inducible Factor-1α dan Transforming Growth Factor-β Pada Tikus (Rattus norvegicus) Strain Wistar Model Preeklampsia,

Rasyidah, - and Dr. dr. Rahajeng,, Sp.OG (K), and Dr. Husnul Khotimah,, S.Si, M.Kes. (2021) Pengaruh Pravastatin terhadap Kadar Hypoxia Inducible Factor-1α dan Transforming Growth Factor-β Pada Tikus (Rattus norvegicus) Strain Wistar Model Preeklampsia,. Magister thesis, Universitas Brawijaya.

Abstract

Preeklampsia merupakan suatu kondisi patologis yang terjadi pada kehamilan yang dapat menyebabkan mortalitas maupun morbiditas pada ibu dan juga janin. Pada preeklampsia, sitotrofoblas pada sel trofoblas gagal berdiferensiasi menjadi fenotip endotel, sehingga invasi terhadap arteri spiralis menjadi dangkal. Kondisi ini dapat menyebabkan kondisi hipoksia pada plasenta. Hipoksia pada plasenta preeklampsia akan melepaskan Syncytiotrophoblast-derived Microparticles dan menyebabkan stres oksidatif yang ditandai dengan peningkatan Reactive Oxygen Species (ROS). ROS yang meningkat merupakan tahap awal terjadinya iskemia plasenta, kemudian akan menyebabkan overekspresi HIF-1α (Hypoxia Inducible Factor-α). HIF-1α akan menyebabkan peningkatan stimulasi produksi sFlt-1 dan inaktivasi endotelial Nitic Oxide (eNOS) sintase, sehingga terjadi penurunan produksi NO. Penurunan kadar NO akan memberi umpan balik ke HIF-1α sehingga akan memperburuk kondisi stres oksidatif. Peningkatan HIF-1α juga meningkatkan produksi sFLt-1 dan sEng yang berlebihan sehingga akan menghambat TGF-β. Endoglin memodulasi signal TGF-β di sel endotel dan sEng menghambat sinyal TGF-β sehingga aktivitas Nitrit Oxide Syntase (NOS) juga terhambat. Produksi berlebihan sEng pada preeklampsia akan mengganggu bioaktivitas TGF-β sehingga menghambat vasodilatasi yang akan menyebabkan fungsi vaskular sel endotel maternal terganggu. Kondisi tersebut menyebabkan disfungsi endotel yang merupakan salah satu penyebab awal terjadinya preeklampsia. Beberapa penelitian membuktikan bahwa pravastatin memiliki efek pencegahan atau terapi yang kuat pada preeklampsia dan berpotensi meningkatkan prognosis wanita hamil, janin, dan neonatus Pravastatin bekerja dengan mengembalikan ketidakseimbangan angiogenik, peningkatan fungsi endotel dan pencegahan cedera akibat oksidasi dan peradangan. Penelitian ini bertujuan untuk mengetahui pengaruh pravastatin berbagai dosis terhadap kadar HIF-1α dan TGF-β pada tikus bunting model preeklampsia. Tikus bunting diberikan injeksi L-NAME (NG-nitro-L-arginine methyl ester) 125 mg/kgBB untuk membuat tikus model preeklampsia. Banyak penelitian membuktikan bahwa pemberian L-NAME menyebabkan disfungsi endotel dan mensimulasikan kondisi kehamilan dengan preeklampsia. L-NAME menyebabkan gangguan pensinyalan di semua arteri termasuk diantaranya memblokir aktivitas eNOS sehingga menghambat sintesis NO. Penelitian ini merupakan true eksperimental dengan menggunakan tikus (Rattus norvegicus) wistar bunting model preeklampsia. Sampel sebanyak 20 ekor yang dibagi masing masing menjadi 5 kelompok. Kelompok kontrol negatif (tikus bunting normal), kelompok kontrol positif (tikus bunting model preeklampsia), perlakuan 1 (tikus bunting model preeklampsia + pravastatin dosis 2 mg), perlakuan 2 (tikus bunting model preeklampsia + pravastatin dosis 4 mg) dan perlakuan 3 (tikus bunting model preeklampsia + pravastatin dosis 8 mg). Hasil pada penelitian ini didapatkan bahwa pemberian pravastatin dalam berbagai dosis berpengaruh secara signifikan terhadap penurunan kadar HIF-1α pada tikus wistar bunting model preeklampsia (p value=0,000<α). Terlihat adanya penurunan kadar HIF-1α seiring bertambahnya dosis pravastatin yang diberikan. Pemberian pravastatin dalam berbagai juga memiliki pengaruh yang bermakna dalam menaikkan kadar TGF-β (p value=0,003<α). Ada korelasi yang kuat dan berlawanan antara kadar HIF-1α dan kadar TGF-β (p value<α). Ketidakseimbangan oksidatif dan disregulasi dari pensinyalan Hypoxia Inducible Factor-1α (HIF-1α) dan Transforming Growth Factor-β (TGF-β) terbukti telah terlibat dalam patogenesis preeklampsia. L-NAME diketahui bekerja menghambat sintesis NOix dengan menghambat aktifitas enzim Heme Oxygenase-1 (HMOx-1) sehingga menimbulkan gangguan pensinyalan pada NO. Sedangkan pravastatin bekerja menghambat jalur sintesis kolesterol 3-hidroksi-3-metilglutaril-koenzim A (HMG-CoA) reductase sehingga enzim Heme Oxygenase-1 (HMOx-1) tidak terhambat. HMOx-1 diketahui berperan dalam katabolisme karbon monoksida (CO) dan mengaktivasi eNOS untuk memproduksi NO. CO sebagai vasodilator kuat dapat membantu menjaga keseimbangan angiogenik dengan menekan ekspresi faktor antiangiogenik Ada derajat tinggi crosstalk (hubungan timbal balik) antara pensinyalan HIF-1 dan NO. Banyak respons seluler terhadap NO dimediasi oleh HIF-1α dan juga sebaliknya. Semakin besar dosis paravastatin yang diberikan, maka level serum HIF-1α semakin rendah. Selain itu,pensinyalan molekul TGF-β berkaitan dengan nitrit oksida pada sindroma preeklampsia. Semakin besar dosis paravastatin yang diberikan, maka level serum TGF- β semakin meningkat sehingga fungsi pro angiogenik dari TGF-β dapat bekerja maksimal. Jadi dapat ditarik kesimpulan bahwa pravastatin mampu memperbaiki disfungsi endotel yang disebabkan oleh pemberian L-NAME.

English Abstract

Preeclampsia is a pathological condition that occurs in pregnancy that can cause mortality and morbidity in the maternal and neonatal. Cytotrophoblasts in trophoblast cells fail to differentiate into an endothelial phenotype, so that invasion of the spiral arteries becomes shallow. This condition can cause hypoxic conditions in the placenta. Placental Hypoxia in preeclampsia will release Syncytiotrophoblast-derived Microparticles and cause oxidative stres which is characterized by increasing Reactive Oxygen Species (ROS). Increased ROS is an early stage of placental ischemia, which will cause overexpression of HIF-1α (Hypoxia Inducible Factor-1 alpha). HIF-1α will cause increased stimulation of sFlt-1 production and inactivation of endothelial Nitic Oxide (eNOS) synthase, and decreasing NO levels production. Decreased levels of NO will provide feedback to HIF-1α so that it will make oxidative stres in bad conditions. The increasing HIF-1α level is also increases the production of sFLt-1 and sEng so that it will inhibit TGF-β. However, Endoglin modulates TGFβ signal in endothelial cells but sEng inhibits TGF-β signalling so that Nitric Oxide Syntase (NOS) activity is also inhibited. Excessive production of sEng in preeclampsia will disrupt the bioactivity of TGF-β thereby inhibiting vasodilation which will cause impaired vascular function of maternal endothelial cells. This condition causes endothelial dysfunction which is one of the early stage of preeclampsia. Several studies have shown that pravastatin has a strong preventive or therapeutic effect in preeclampsia and has the potential to improve the prognosis of pregnant women, fetuses, and neonates. Pravastatin works by restoring angiogenic imbalance, improving endothelial function and preventing oxdative and inflammatory injury. The aim of this study was to determine the effect of pravastatin at various doses on HIF-1α and TGF-β levels in pregnant rats with preeclampsia model. Pregnant rats were given injection of L-NAME (NG-nitro-L-arginine methyl ester) 125 mg/kgBW to make a rat model of preeclampsia. Many studies have shown that administration of L-NAME can cause endothelial dysfunction and simulate the condition of pregnancy with preeclampsia. L-NAME causes signaling disturbances in all arteries including blocking eNOS activity thereby inhibiting NO synthesis. This study is a true experimental study using pregnant wistar rats (Rattus norvegicus) with a preeclampsia model. A sample of 20 individuals were divided into each 5 groups. Negative control group (normally pregnant rats), positive control group (preeclamptic model pregnant rats), treatment 1 (preeclampsia model pregnant rat + pravastatin dose 2 mg), treatment 2 (preeclampsia model pregnant rat + pravastatin dose 4 mg) and treatment 3 ( pregnant rat model of preeclampsia + pravastatin dose 8 mg). The results of this study showed that the administration of pravastatin in various doses had a significant effect in decreasing levels of HIF-1α in rat model with preeclampsia (p value=0.000<α). There was a decreasing level of HIF-1α corresponding with additioning dose of pravastatin. Pravastatin in various dose was also had a significant effect in increasing TGF-β levels (p value=0.003<α). There is a strong correlation between HIF-1α levels and TGF-β levels (p value<α). Dysregulation and Oxidative imbalance of HIF-1α and TGF-β signaling have been shown to be implicated in the pathogenesis of preeclampsia. The abilty of L-NAME is known by inhibiting NO synthesis therefore the activity of the enzyme Heme Oxygenase- 1 (HMOx-1) is interrupted, this condition can make NO signaling disturbances.xi Pravastatin inhibit the cholesterol synthesis mediated by 3-hydroxy-3-methylglutarylcoenzyme A (HMG-CoA) reductase, so that the Heme Oxygenase-1 (HMOx-1) enzyme is can activated. HMOx-1 play an imprtant role in carbon monoxide (CO) catabolism and activates eNOS to produce NO. CO as a potent vasodilator can help maintain angiogenic balance by suppressing the expression of antiangiogenic factors. There is a high degree of crosstalk between HIF-1 and NO signaling. Many cellular responses to NO are mediated by HIF-1α and vice versa. The higher the dose of paravastatin, the lower the serum HIF-1α level. In addition, TGF-β signaling molecule is associated with nitric oxide in the preeclampsia syndrome. The higher the dose of paravastatin, the higher the serum level of TGF- β so that the pro-angiogenic function of TGF-β can work optimally. So it can be concluded that pravastatin is able to repair endothelial dysfunction

Item Type:	Thesis (Magister)
Identification Number:	042106
Subjects:	600 Technology (Applied sciences) > 618 Gynecology, obstetrics, pediatrics, geriatrics > 618.2 Obstetrics
Divisions:	S2/S3 > Magister Kebidanan, Fakultas Kedokteran
Depositing User:	Sugeng Moelyono
Date Deposited:	05 Jan 2022 02:34
Last Modified:	18 Oct 2024 01:39
URI:	http://repository.ub.ac.id/id/eprint/187836

Text Rasyidah..pdf Download (2MB)

Actions (login required)

View Item